Περίπτωση Σύστοιχων Πολλαπλών Κληρονομικών Εξοστώσεων σε Άνδρα 20 Ετών – Παρουσίαση Ενδιαφέρουσας Περίπτωσης

Παναγιώτης Αδαμόπουλος 01/01/2014 Δημοσιεύσεις σε Ελληνικά Επιστημονικά Περιοδικά 1,784 Προβολές

EEXOT
Τόμος 65, (1): 18-21, 2014

ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΑΔΑΜΟΠΟΥΛΟΣ, ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΔΕΡΜΟΝ, ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ Κ. ΣΟΥΚΑΚΟΣ
Ορθοπαιδική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο «Σισμανόγλειο» – Νοσοκομείο «Αμαλία Φλέμινγκ», Μελίσσια, Αθήνα

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Οι πολλαπλές κληρονομικές εξοστώσεις (ΚΠΕ) είναι ένα γενετικά κληροδοτούμενο νόσημα σύμφωνα με το αυτοσω- μικό επικρατές πρότυπο κληρονομικότητας. Ανήκει στις ο- στεοχονδροδυσπλασίες. Αυτές οι παθήσεις αποτελούν μια ομάδα οστικών διαταραχών που χαρακτηρίζονται από ανάπτυξη έκτοπων χόνδρινων στοιχείων, οι οποίες οδηγούν σε σκελετικές ανωμαλίες. Το 64% των ασθενών με ΚΠΕ έχει οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ. Στη γέννηση, μόνο το 5% των ασθενών με ΚΠΕ έχει κλινικές εκδηλώσεις. Ανακαλύπτονται στη διάρκεια της 1ης δεκαετίας της ζωής σε ποσοστό >80%¹. Στην ηλικία των 12 ετών, το ποσοστό αυτό προσεγγίζει το 96%^2,3. Παρουσιάζουμε την περίπτωση άνδρα στον οποίο έγινε η διάγνωση σύστοιχων πολλαπλών εξοστώσεων σε ηλικία 20 ετών, γεγονός εξαιρετικά σπάνιο. Από τη λήψη οικογενειακού ιατρικού ιστορικού, διαπιστώθηκε η ύπαρξη πολλαπλών εξοστώσεων στη μητέρα και στον μεγαλύτερο αδελφό του.

Λέξεις-κλειδιά: Νόσος πολλαπλών κληρονομικών εξοστώσεων, οστεοχόνδρωμα, χονδροσάρκωμα, ext1, ext2, ενδιαφέρουσα περίπτωση

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η παλαιότερη αναφορά σε κληρονομική πολλαπλή εξόστωση έγινε μόλις το 1814 από τον Boyer. Μια πιο λεπτομερής περιγραφή της πάθησης εμφανίζεται το 1825 στο Guy’s Hospital. Στη συνέχεια καταγράφονται όλο και περισσότερα περιστατικά και περιγράφονται με λεπτομέρεια από

Αδαμόπουλος Παναγιώτης Χειρουργός Ορθοπαιδικός ΜαρούσιΑδαμόπουλος Παναγιώτης Χειρουργός Ορθοπαιδικός Μαρούσι — Εικόνα 1: Συχνότητα εμφάνισης των εξοστώσεων. Για ευκολία στη σχεδίαση παρουσιάζονται μόνο στην αριστερή πλευρά, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι εμφανίζονται μόνο αριστερά.

-18-

Περίπτωση Συστοιχών Πολλαπλών Κληρονομικών Εξοστώσεων σε Άνδρα 20 Ετών
Παρουσίαση Ενδιαφέρουσας Περίπτωσης || -19-

Εικόνα 2 (α,β,γ,δ,ε):
Επισκόπηση ασθενούς.

τον Jaffe το 1943³. Το 1961 και 1963 ο Solomon ασχολήθηκε με την καταγραφή των περιστατικών και με την περιγραφή των κλινικών, παθολογικών, ακτινολογικών και γενετικών χαρακτηριστικών της πάθησης αυτής³.

Η νόσος των πολλαπλών εξοστώσεων αναφέρεται και ως διαφυσιακή ακλασία και είναι αυτοσωμικό επικρατές νόσημα (Online Mendelian Inheritance in Man), χαρακτηριζόμενο από πολλαπλά οστεοχονδρώματα σε ολόκληρο τον σκελετό, συνήθως στα μακρά οστά των άνω και κάτω άκρων, και συνδεόμενο με βραχυσωμία και ασύμμετρη ανάπτυξη των γονάτων και των ποδοκνημικών, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε παραμορφώσεις⁴.τον Jaffe το 1943³. Το 1961 και 1963 ο Solomon ασχολήθηκε με την καταγραφή των περιστατικών και με την περιγραφή των κλινικών, παθολογικών, ακτινολογικών και γενετικών χαρακτηριστικών της πάθησης αυτής³.

Η νόσος είναι γενετικά ετερογενής και έχει συνδεθεί με μεταλλάξεις σε 3 τουλάχιστον γονίδια, υπεύθυνα για την έκφραση της πρωτεΐνης εξοστοσίνης (EXT). Η οικογένεια των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της EXT περιλαμβάνει τα εξής γονίδια: EXT1, EXT2, ExTl1, EXTL2 και EXT3. Υπεύθυνες κυρίως για τις πολλαπλές εξοστώσεις είναι οι μεταλλάξεις στα EXT1 και EXT2^5-7. Η συχνότητα της κυμαίνεται σε 0,9-2 περιπτώσεις/100.000 και συχνότερα προσβάλλεται η λευκή φυλή. Όπως προαναφέρθηκε η νόσος κληρονομείται κατά τον σωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και υπολογίζεται ότι ποσοστό μεγαλύτερο από 66% ασθενών παρουσιάζουν θετικό οικογενειακό ιστορικό. Στην περίπτωσή μας, αναφέρεται η ύπαρξη πολλαπλών εξοστώσεων στη μητέρα και στον μεγαλύτερο αδελφό του νεαρού. Ζητήθηκε για λόγους επιστημονικούς να εξεταστούν ακτινολογικά και οι δύο αλλά δεν ήταν δυνατόν. Όσον αφορά τον πατέρα, δεν ήταν δυνατό να ελεγχθεί, αλλά δεν αναφέρονται σκελετικά προβλήματα. Τα οστεοχονδρώματα εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της 1ης

δεκαετίας ζωής. Συνήθως προσβάλλονται τα μακρά οστά αλλά συχνές εντοπίσεις είναι και οι πλευρές, η ωμοπλάτη, η πύελος και το στέρνο, σπανιότερα η σπονδυλική στήλη, ενώ το πρόσωπο και το κρανίο δεν προσβάλλονται. Αν και αποτελούν καλοήθεις βλάβες προκαλούν σκελετικές παραμορφώσεις, που μπορεί να επηρεάζουν την κίνηση, όπως βλαισότητα αστραγάλων και γονάτων και να προκαλούν κλινικές εκδηλώσεις. Σε μελέτες εμφανίζεται ένα 84% το οποίο αναφέρει χρόνιο άλγος το οποίο αποτελεί την αιτία της χειροτέρευσης της ποιότητας της ζωής τους. Από αυτούς το 55% αναφέρει γενικευμένο πόνο⁸. Αυτή είναι και η κύρια αιτία που οδηγεί τους ασθενείς αυτούς να προχωρήσουν σε χειρουργική επέμβαση. Σε περίπτωση ανατομικής σχέσης των εξοστώσεων με αγγεία, μπορεί να προκληθούν αγγειακές βλάβες, αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση, ακόμη και ανευρύσματα ή ψευδοανευρύσματα. Στην περιοχή των αρθρώσεων μπορεί να σχηματισθεί θύλακος, που μπορεί να φλεγμαίνει και να είναι επώδυνος.

Αναπτύσσονται συνηθέστερα στις μεταφύσεις, αλλά και στις διαφύσεις, των μακρών οστών (βραχιόνιο, αντιβράχιο, μηριαίο, κνήμη), αλλά συχνά και στα πλατειά οστά (ωμοπλάτη, πλευρές, λαγόνιες ακρολοφίες) και τους σπονδύλους. Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν στα οστά του καρπού και του ταρσού και τον αστράγαλο, όπου όμως είναι συνήθως λιγότερο εμφανή, και σπάνια στο κρανίο και τη γνάθο (Εικόνα 1)⁹.

Είναι συνήθως μεγαλύτερες και περισσότερες γύρω από την άρθρωση του γόνατος και πολύ λιγότερο συχνές στην περιοχή των αγκώνων, όπου τα οστά αναπτύσσονται κατά τον επιμήκη άξονα σε μικρό μόνο βαθμό. Οι επιφύσεις και τα κυλινδρικά οστά του καρπού και του ταρσού, τα οποία

-19-

E.E.X.O.T., Τόμος 65, Τεύχος 1,2014 || -20-

Αδαμόπουλος Παναγιώτης Χειρουργός Ορθοπαιδικός ΜαρούσιΑδαμόπουλος Παναγιώτης Χειρουργός Ορθοπαιδικός Μαρούσι

αναπτύσσονται με ενδοχόνδρια οστεοποίηση, δεν προσβάλλονται¹⁰.

Είναι συνήθως πολλαπλές και συμμετρικές και ποικίλουν σημαντικά σε μέγεθος και αριθμό, από ασθενή σε ασθενή. Στους τυπικούς ασθενείς, ο αριθμός τους ανέρχεται σε έξι. Μερικοί ασθενείς έχουν μικρότερες και λιγότερες, ασυμπτωματικές, αλλοιώσεις. Μπορεί να είναι άμισχες ή μισχωτές. Οι άμισχες εξοστώσεις προσφύονται στον φλοιό με ευρεία βάση. Οι μισχωτές έχουν μίσχο, ο οποίος εκφύεται από τον φλοιό και συνήθως κατευθύνεται μακριά από τον γειτονικό συζευκτικό χόνδρο. Οι μισχωτές εξοστώσεις είναι περισσότερο πιθανό να ερεθίσουν υπερκείμενα μαλακά μόρια, όπως τένοντες

και μύες, και να συμπιέσουν περιφερικά νεύρα ή αγγεία.

Σε ποσοστό 2-5% τα οστεοχονδρώματα μπορεί να εξαλλαγούν σε χονδροσάρκωμα, που είναι και η δυσμενέστερη επιπλοκή. Η κακοήθης εξαλλαγή των εξοστώσεων σε χονδροσαρκώματα συνδέονται με μεταλλάξεις του γονιδίου ΕΧΤ1¹¹. Η διάγνωση και παρακολούθηση των εξοστώσεων στηρίζεται στην ακτινογραφία. Πρέπει ο ασθενής να ελέγχεται ακτινολογικά κάθε χρόνο ή έστω κάθε 2 χρόνια¹². Ο λόγος είναι ότι μετά το τέλος της ανάπτυξης δεν δικαιολογείται η αύξηση του μεγέθους των εξοστώσεων. Σε αυτή την περίπτωση ο ασθενής ελέγχεται για κακοήθη εξαλλαγή. Εντούτοις με υπέρηχο εκτιμώνται επιπλοκές, όπως θρόμβωση αγγείων, ανεύρυσμα ή θυλακίτιδα, με αξονική τομογραφία ελέγχονται τα οστεοχονδρώματα στην πύελο, τον ώμο και τη σπονδυλική στήλη και με τη μαγνητική τομογραφία αξιολογείται η πίεση του ΝΜ, των νευρικών ριζών και των περιφερικών νεύρων. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η χρήση της MRI στην εκτίμηση της κακοήθους εξαλλαγής των οστεοχονδρωμάτων. Η αγγειογραφία χρησιμοποιείται επί κλινικών ενδείξεων αγγειακής απόφραξης ή για να επιβεβαιωθεί η παρουσία ανευρύσματος.

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

Νεαρός άνδρας ηλικίας 20 ετών προσήλθε στα τακτικά εξωτερικά ιατρεία του νοσοκομείου μας με αναφερόμενο επίμονο άλγος γονάτων και άλγος στους ώμους. Αναφέρονται χρόνια ενοχλήματα, αρχικά κατά τη διάρκεια αθλητικών δραστηριοτήτων, τις οποίες εγκατέλειψε λόγω αυτών των ενοχλήσεων. Επίσης αναφέρεται μια εικόνα δυσμορφίας από νεαρά ηλικία στα γόνατα. Δεν αναφέρονται φλεγμονές στο παρελθόν, ούτε κακώσεις. Εκ του ιατρικού του ιστορικού δεν προέκυψε κάποιο χρόνιο παθολογικό νόσημα. Η μοναδική χειρουργική επέμβαση στην οποία έχει υποβληθεί είναι η αμυγδαλεκτομή σε μικρή ηλικία. Εκ του οικογενειακού του ιστορικού αναφέρονται εξοστώσεις μηριαίων οστών στη μητέρα και στον αδελφό, χωρίς να έχουν υποβληθεί σε χειρουργική εκτομή. Όπως αναφέρθηκε και νωρίτερα, παρ’ όλη τη προσπάθειά μας να εξετάσουμε ακτινολογικά τη μητέρα και τον μεγαλύτερο αδελφό, δεν ήταν δυνατό.

Εικόνα 3: Ακτινογραφία (α) δεξιού ώμου, (β) αριστερού ώμου, (γ) αριστερού γόνατος, (δ) δεξιού γόνατος, (ε) δεξιά κνημοπερονιαία συνοστέωση.

-20-

Περίπτωση Συστοιχών Πολλαπλών Κληρονομικών Εξοστώσεων σε Άνδρα 20 Ετών
Παρουσίαση Ενδιαφέρουσας Περίπτωσης || -21-

Δεν έχουμε στοιχεία για το ιστορικό του πατέρα, αν και μας αναφέρεται ότι δεν πάσχει από κάποιο γνωστό οστικό ή μεταβολικό νόσημα. Δεν ήταν δυνατό να εντοπίσουμε εμφάνιση της νόσου σε παλαιότερες γενιές.

Κατά την επισκόπηση του ασθενούς, η βάδιση ήταν με ομαλή και ρυθμική κίνηση. Με τον ασθενή σε όρθια θέση και με τα γόνατα σε πλήρη έκταση, οι επιγονατίδες ήταν συμμετρικές και στο ίδιο ύψος και η κνήμη εμφανίζει τη φυσιολογική βλαισότητα σε σχέση με τον μηρό. Παρατηρείται μη φυσιολογική διόγκωση της έσω και έξω επιφάνειας του άνω τριτημορίου έκαστης κνήμης, με έμφαση κυρίως στη δεξιά στο ύψος της κεφαλής της περόνης. Κατά την κλινική εκτίμηση διαπιστώθηκε πλήρης κάμψη/έκταση των γονάτων, χωρίς ευαισθησία κατά τις ειδικές δοκιμασίες εξέτασης. Ψηλάφηση της παραμόρφωσης του άνω τριτημορίου στην έσω επιφάνεια της κνήμης δεξιά και αριστερά, καθώς και της έκαστης έξω επιφάνειας του άνω τριτημορίου στο ύψος της κεφαλής της περόνης. Δεν αναφέρθηκε άλγος κατά την ψηλάφηση. Δεν παρατηρήθηκε μυϊκή ατροφία. Η εξέταση των αντανακλαστικών ήταν κατά φύση και κατά την αδρή νευρολογική εκτίμηση δεν διαπιστώθηκε εμφανή παθολογία. Δεν παρατηρήθηκαν οιδήματα κάτω άκρων. Αναφέρεται άλγος γονάτων κατά τη βάδιση και κατά την πολύωρη ορθοστασία. Επίσης διαπιστώθηκε βλαισοπλατυποδία χωρίς την ύπαρξη οστικών αλλοιώσεων στις ποδοκνημικές αρθρώσεις και στα οστά του ταρσού (Εικόνα 2).

Όσον αφορά την ωμική ζώνη και τα άνω άκρα, κατά την επισκόπηση παρατηρήθηκε μικρή προς τα κάτω μετατόπιση της αριστερής ωμοπλάτης. Δεν παρατηρήθηκε μυϊκή ατροφία στην οπίσθια θωρακική χώρα. Από την αδρή νευρολογική εκτίμηση δεν προέκυψε νευρολογική σημειολογία. Το εύρος της κίνησης των άνω άκρων ήταν φυσιολογικό. Κατά την ψηλάφηση του δικέφαλου, παρατηρείται η ύπαρξη οστικής παραμόρφωσης στην έσω επιφάνεια των βραχιονίων. Ο ασθενής αναφέρει άλγος κατά τη δοκιμασία προς τα έξω στροφής και απαγωγής του ώμου. Εστιάζει το άλγος στην έσω επιφάνεια του βραχιονίου. Το άλγος είναι ισχυρότερο στο αριστερό βραχιόνιο. Ο ασθενής εμφανίζει άλγος κατά την κάμψη του βραχιονίου, κατά τη σύσπαση δηλαδή του δικεφάλου. Αναφέρει ότι αρκετά χρόνια δεν ασκεί αθλητικές δραστηριότητες που απαιτούν ιδιαίτερη καταπόνηση των άνω άκρων λόγω του άλγους (Εικόνα 2). Εκ του ακτινολογικού ελέγχου προέκυψαν σύστοιχες πολλαπλές εξοστώσεις στο δεξιό και αριστερό βραχιόνιο οστό, στο άνω τριτημόριο κνήμης άμφω, καθώς και κνημοπερονιαία συνοστέωση στο κάτω τριτημόριο της δεξιάς κνήμης. Δεν προέκυψαν αλλοιώσεις της σπονδυλικής στήλης, ισχίων και λεκάνης (Εικόνα 3).

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η νόσος των κληρονομικών πολλαπλών εξοστώσεων είναι μια σπάνια πάθηση. Συνήθως η διάγνωσή της γίνεται σε μικρή ηλικία. Σπάνια, όπως στη δική μας περίπτωση, η διάγνωση να γίνει μετά την ενηλικίωση, διότι τα κλινικά της συμπτώματα, ωθούν τους γονείς να απευθυνθούν σε Ορθοπεδικό πολύ νωρίτερα. Το ενδιαφέρον στη δική μας περίπτωση είναι ότι ο νεαρός άνδρας προσήλθε σε ηλικία 20 ετών, παρόλο το οικογενειακό ιστορικό και τις ενοχλήσεις που αναφέρει αρκετά χρόνια. Δυστυχώς χωρίς παλαιότερες ακτινογραφίες δεν μπορούμε να γνωρίζουμε την αλλαγή των εξοστώσεων με την πάροδο των ετών. Επίσης ενδιαφέρον και ιδιαίτερα σπάνιο είναι και η σύστοιχη παρουσία των εξοστώσεων. Έγινε σύσταση στον ασθενή και στους γονείς του για επανεκτίμηση κάθε χρόνο, ώστε να παρακολουθείται η πιθανή εξαλλαγή των εξοστώσεων. Ζητήθηκε επίσης εκτίμηση από εξειδικευμένο

Ορθοπεδικό Χειρουργό σε όγκους οστών, σε ογκολογικό Νοσοκομείο. Δεν προχωρήσαμε προς το παρόν σε χειρουργική εκτομή των εξοστώσεων διότι θα έπρεπε να πραγματοποιηθούν πολλά σε αριθμό εργώδη χειρουργεία και ο ασθενείς δεν δηλώνει πρόθυμος προς το παρόν να χειρουργηθεί. Λόγω του μεγέθους και του αριθμού των εξοστώσεων εκτιμήθηκε ως πολύ επικίνδυνη η εκτομή τους, εκτιμώντας επίσης ότι μέχρι στιγμής ο ασθενής δεν αντιμετωπίζει σοβαρά προβλήματα από την ύπαρξή τους. Βέβαια σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, η έγκαιρη εκτομή τους, μειώνει την πιθανότητα εξαλλαγής τους σε κακοήθεις όγκους. Η απόφαση για χειρουργική επέμβαση θα ληφθεί μετά από τη συνεκτίμηση με τον ειδικευμένο Ορθοπεδικό Χειρουργό σε όγκους οστών.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Solomon. Hereditary multiple exostosis, Johannesburg, South Africa. From the Royal National Orthopaedic Hospital and the Hospital for Sick Children, Great Ormond Street, London. J Bone Joint Surg 1963; 45Β(2):292-304.
Schmale GA, Conrad EU, Raskind WH. 1994. The natural history of hereditary multiple exostoses. J Bone Joint Surg 76A:986-992.
Legeai-Mallet L, Munnich A, Maroteaux P, Le Merrer M. Incomplete penetrance and expressivity skewing in hereditary multiple exostoses. Clin Genet 1997; 52:12-6.
Philippe C, Porter DE, Emerton ME, Wells DE, Hamish AR. Simpson W, Monaco AP. Mutation Screening of the EXT1 and EXT2 Genes in Patients with Hereditary Multiple Exostoses. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61:520-528.
Wuyts W, Van Hul W, De Boulle K, Hendrickx J, Bakker E, Vanhoenacker F, Mollica F, LGdecke HJ, Sayli BS, Pazzaglia UE, Mortier G, Hamel B, Conrad EU, Matsushita M, Raskind WH, Willems PJ. Mutations in the EXT1 and EXT2 Genes in Hereditary Multiple Exostoses. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62:346-354.
WimWuyts, Wim Van Hul, Kristel De Boulle et al. Mutations in the EXT1 and EXT2 Genes in Hereditary Multiple Exostoses. Am. J. Hum. Genet 1998; 62:346-354.
R. Stieber, K. A. Pierz and J. P. Dormans. Hereditary Multiple Exostoses: A Current Understanding of Clinical and Genetic Advances. The University of Pennsylvania. Orthopaedic Journal 2001; 14: 39-48.
Darilek, C. Wicklund, D. Novy, A. Scott, M. Gambello, D. Johnston and J. Hecht. Hereditary Multiple Exostosis and Pain. J Pediatr Orthop 2005; 25(3):369-376.
Gregory A. Schmale et al. The Natural History of Hereditary Multiple Exostoses. The Journal of Bone and Joint Surgery 1994; 76A(7):986-992.
Shapiro F, et al. Hereditary Multiple Exostoses. JBJS 1979; 61A(6):815-824.
Francannet C, Cohen-Tanugi A, LeMerrer M, et al. Genotype- phenotype correlation in hereditary multiple exostoses. J Med Genet 2001; 38:430-4.
E. Porter, L. Lonie, M. Fraser, C. Dobson-Stone, J. R. Porter, A. P. Monaco, A. H. R. W. SimpsonSeverity of disease and risk of malignant change in hereditary multiple exostoses. A Genotype- Phenotype Study. J Bone Joint Surg 2004; 86B(7):1041-1046.